禮來 all in 減肥市場

在減肥的道路上，禮來越走越快，似乎是要讓對手連自己的背影都看不到。

4 月 21 日，禮來王牌產品 Tirzepatide（替爾泊肽）一項 III 期減重研究啓動，選擇了與司美格魯肽（2.4mg）頭對頭 PK。5 月 23 日，禮來時隔 1 個月後連續啓動兩項口服小分子 GLP-1R 激動劑 Orforglipron 減肥 III 期研究，共計入組 4500 例患者。5 月 31 日，禮來率先啓動 GLP-1R/GCGR/GIPR 激動劑 Retatrutide 全球首個減重 III 期研究……

如此高密度的大樣本減重 III 期研究啓動，讓我們強烈感受到了製藥巨頭的實力和效率，同時也驚歎於巨頭對於自己的優勢業務可以不計成本，全力以赴。如若細品，禮來在減肥賽道上佈局的每款產品也都有着不同的使命，被寄託了不同的期望。

替爾泊肽 pk 司美格魯肽，力求 “打成平手”

禮來和諾和諾德是目前減肥市場上的主要競爭者。不過，兩家公司的競爭策略有明顯不同。自從將每週 2 次短效製劑利拉魯肽升級到每週 1 次長效製劑司美格魯肽後，諾和諾德在減肥市場的所有動作幾乎都是圍繞司美格魯肽展開，包括 “頭對頭” 打敗既往 GLP-1R 類藥物，着力於突破多肽藥物口服的難題成功推出司美格魯肽片劑，以及開發出不同劑量並根據產品特點探索組合療法，拓展新適應症。

在諾和諾德的傾力打造下，司美格魯肽當前一騎絕塵成為降糖/減重領域 “王者” 般的存在。後來者要想在減肥市場佔據更高的份額，頭對頭司美格魯肽是不可迴避的挑戰。

單憑度拉糖肽，禮來顯然很難在對手的凌厲攻勢下守住優勢。實際上，度拉糖肽 “最暢銷 GLP-1 降糖藥” 的皇冠已經在 2022 年交出，禮來也早已將寶押在了 GIPR/GLP-1R 雙激動劑替爾泊肽之上。

2021 年 3 月，替爾泊肽在正面對決司美格魯肽的 SURPASS-2 研究（n=1879）中贏得了首個勝利，全部 3 個劑量 Tirzepatide（5mg、10mg、15mg）在改善成人 2 型糖尿病患者的血糖水平和體重方面均優於司美格魯肽 1mg。這時，禮來對替爾泊肽在減肥市場的戰略定位已經初步形成，也就是通過頭對頭挑戰司美格魯肽，比拼雙靶的療效與安全性，即便打成平手，也能在降糖/減肥市場佔據一席之地。

2022 年 5 月，Tirzepatide 攜首個減肥 III 期臨牀（SURMOUNT-1）研究的驚豔數據強勢亮相。入組不伴有糖尿病的肥胖患者平均體重為 104.8 公斤，平均 BMI 為 38.0kg/m2，94.5% 的受試者 BMI≥30kg/m2。每週 1 次皮下注射後，第 12 周 15mg 劑量組患者平均減重約 8%，第 36 周減重約 16%，第 72 周 Tirzepatide (5mg, 10mg, 15mg) 治療組患者平均減重最高達到 22.5% (24kg)。

2023 年 4 月，Tirzepatide 第 2 項減肥 III 期 SURMOUNT-2 研究再獲成功：較高劑量的 Tirzepatide 可幫助伴有 2 型糖尿病的肥胖患者在 72 周內減輕 15.7% 的體重，即 15.6kg，而較低劑量的 Tirzepatide 可使患者體重減輕 13.4%，即 13.5kg；此外，10mg、15mg 組分別有 81.6% 和 86.4% 的患者減重 5% 以上，而安慰劑組比例為 30.5%，達到了共同主要終點。

司美格魯肽的減肥適應症於 2021 年 6 月獲得 FDA 批准上市（商品名：Wegovy），用於 BMI≥30kg/m2 或 BMI≥27kg/m2 且伴有合併症的肥胖患者，其關鍵 III 期臨牀顯示，在每週 1 次皮下注射治療 12 周後，2.4mg 劑量組肥胖或超重患者的平均體重減輕 6% 左右；68 周時減重 17~18%。雖然 Tirzepatide 在數值的間接比較上略勝一籌，但若想掌握更多競爭籌碼並在減肥市場站穩腳跟，頭對頭司美格魯肽已經是必選之路。

臨近第 2 項減肥 III 期臨牀結果公佈之際，禮來選擇再度挑戰司美格魯肽，啓動了 Tirzepatide 減重適應症首次頭對頭司美格魯肽（2.4mg）的 IIIb 期 SURMOUNT-5 研究，志在證明 Tirzepatide 用於不伴有 2 型糖尿病的肥胖羣體的優效性。可以預想，禮來還會發出挑戰，力爭拿下伴有 2 型糖尿病的肥胖人羣的優效數據。

從替爾泊肽的臨牀開發歷程來看，處處對標司美格魯肽，着眼於證明雙靶的優效性，是禮來的首要目標。如果能通過替爾泊肽，在療效和安全性上趕超司美格魯肽，也將成為禮來爭霸 GLP-1 減肥市場的關鍵第一步。

全力探索口服小分子可行性，鞏固減肥市場地位

就在業內對替爾泊肽的確定性未來拍手稱道並對其拋出年銷售額 500 億美元的預期時，禮來並沒有因為滿於現狀而止步。

GLP-1 藥物已從短效迭代至長效，但每週 1 次的注射頻率仍無法帶來最佳的體驗感。尤其對於糖尿病、肥胖這類慢病，口服的便利性和依從性優勢不言而喻。諾和諾德藉助 SNAC 技術實現了司美格魯肽口服化，領先拔高競爭門檻。但這個成功經驗並不能適用大部分 GLP-1 類多肽藥物，多肽口服劑型的破局之路仍面臨諸多挑戰。

禮來自然不想錯過口服劑型在減肥市場上的誘人前景，2018 年以 5000 萬美元首付款從 Chugai 手中買進口服小分子 GLP-1R 激動劑 LY3502970（Orforglipron）的全球開發和商業化權益，意圖非常清晰，就是將具有確定性未來的 GLP-1R 靶點注射劑、口服劑型一網打盡，進一步鞏固減肥市場領袖地位。

相對於口服肽類，Orforglipron 明顯優勢就是服用過程不受食物或水的限制。此前禮來公佈的 II 期臨牀研究結果也足夠出色，對於不伴有 2 型糖尿病的肥胖患者而言，Orforglipron 在 36 周時能使患者體重減輕 14%~15%，而對於伴有 2 型糖尿病的肥胖患者而言，Orforglipron 在 26 周時能減重 9.6%。

2023 年 5 月，禮來相繼開展了每日 1 次口服 Orforglipron 兩項減肥 III 期 ATTAIN-1 和 ATTAIN-2 臨牀研究，搶佔先機成為全球進展最快的口服小分子 GLP-1R 激動劑玩家，領跑口服小分子賽道。如果 OrforglipronIII 期臨牀數據持續優異，那麼憑藉替爾泊肽與司美格魯肽縮小競爭差距的禮來在 GLP-1R 賽道的地位將更加穩固，也更難逾越。

升級三靶點藥物，佔領未來高地

隨着 GLP-1R 單靶藥物開發經驗日臻成熟，集結的成功案例不斷湧現，組合靶點協同下減重、降糖療效優勢愈加明顯，禮來也雄心勃勃直面開啓三靶點賽道的角逐。

5 月 31 日，禮來登記了一項減肥新 III 期臨牀試驗（TRIUMPH-3），實力探索 GLP-1R/GCGR/GIPR 激動劑 Retatrutide（LY3437943）用於伴有心血管疾病的肥胖患者的潛力，率先踏入全球 GLP-1 三靶點 III 期臨牀階段。

禮來表示，三靶點候選藥物 Retatrutide 的減重能力較雙靶點藥物 Tirzepatide 更出色。其中，針對不伴有 2 型糖尿病的肥胖患者 II 期臨牀結果顯示，接受 Retatrutide 治療 48 周後，最高劑量組患者體重降低 22%-24%，這主要歸功於脂肪含量的減少；而針對 2 型糖尿病，Retatrutide 最高劑量組患者 Hb1Ac 降低 2% 的同時，體重減輕約 15%-17%，總體安全性與耐受性和其他腸促胰素療法相似。

除了減重療效升級外，明顯降低患者脂肪肝是 Retatrutide 另一大亮點，有望為脂肪肝病患者帶來臨牀獲益。要知道，肝細胞內脂肪過度沉積會引發肝臟損傷，嚴重者會衍變為非酒精性脂肪性肝炎，也就是 NASH，而 NASH 新藥研發長期處於困境中，臨牀需求巨大，實屬一片藍海。

實力靶點從不缺乏追隨者。但競跑者如何能脱穎而出，佔領致勝高地，既要硬實力比拼，也要策略先行。從 GLP-1R/GCGR/GIPR 激動劑產品佈局動作不難看出，禮來有着更大野心，不僅力爭在減肥路上實現迭代超越，還聚焦差異化適應症佈局，順勢解決脂肪肝，覆蓋更廣泛患者羣體。多元化治療場景的疊加下，Retatrutide 如虎添翼。

目前，GLP-1R/GCGR/GIPR 激動劑賽道的全球競爭還不算激烈，僅 3 款處於臨牀階段，除了禮來已進展至 III 期臨牀階段外，韓美製藥的 HM15211（Efocipegtrutide）進度較為靠前，正在開展針對 NASH 的 IIb 期臨牀試驗，預計 2025 年 5 月完成。諾和諾德和賽諾菲也曾入局，不過均黯然退場。

三箭齊發的背後

雖然爆款單品能夠改變一家制藥公司的命運，撐起公司在較長一段時間的業績體量，不過品牌藥物一旦專利到期，就會面臨生物類似藥或者仿製藥的衝擊，或者遭遇迭代競品的圍剿，往日的風光也就轉瞬即逝。

這種情況比較非常考驗企業的戰略定力，包括高瞻遠矚的戰略定位以及不遺餘力、堅定的研發投入。禮來在減肥賽道的動作便是如此，從單靶、雙靶到三靶，從注射到口服，表面上是 GLP-1R 藥物類型的推陳出新，本質上卻是禮來在減肥市場的周密策略。

總體而言，禮來圍繞 GLP-1R 已在減肥領域構築起非常全面的產品防線，層層遞進，不斷進階。首先，禮來在降糖後再次啓動替爾泊肽頭對頭司美格魯肽減重臨牀，力證雙靶優效性，以期在減肥市場站穩腳跟；其次，另闢蹊徑入局口服小分子賽道，有望憑藉依從性優勢，進一步捍衞減肥市場霸主地位；最後，通過升級三靶點藥物，實現減肥療效超越雙靶的同時，立足脂肪肝臨牀未盡之需，佔領未來競爭高地。

目前，這三款產品不僅進度走在全球同類前列，臨牀療效也處於領先地位，可以説實力與速度並存，未來也勢必催生出新的減肥市場競爭格局。也許，禮來 4000 億美元市值，靠減肥撐起，也會靠減肥兑現。

本文來源：醫藥魔方 (ID:yiyaomofang)，原文標題 ：《禮來 all in 減肥市場》