重磅新藥的巔峯對決：渤健/衞材與禮來的阿爾茲海默症之戰即將到來

從現實角度看，禮來的 Donanemab 和渤健/衞材的 Lecanemab 都談不上真正打開了阿爾茲海默症的大市場。誰能儘快完成 FDA 全面上市申請（BLA）並獲得批准，誰就可能成為第一個真正打開阿爾茲海默症廣闊商業市場的藥物。

今年我們可能會看到一些市場巨大的疾病領域迎來多個藥物的巔峯對決，例如在肥胖症上，諾和諾德的網紅減肥針索馬魯肽很快將迎來禮來的替西帕肽的挑戰；而阿爾茲海默症可能也將有兩個機理類似的新藥獲得 FDA 批准，進入這一藍海市場。同一個疾病裏，同時或接近同時出現兩個重磅藥物並不常見，藉此機會，打算寫寫這些重磅藥物對決的文章。今天借禮來阿爾茲海默症新藥三期成功的東風，説説渤健/衞材的 Lecanemab 和禮來的 Donanemab 即將開始的競爭。

因各種原因（比如科學，比如健康，或者更多的，可能是股票投資）關注新藥研發領域的人，今天（當地時間 5 月 3 日）應該都被阿爾茲海默症的一個新藥刷屏了：禮來的阿爾茲海默症新藥——清除β澱粉樣蛋白的抗體藥 Donanemab 的三期臨牀試驗成功了：

禮來宣佈其阿爾茨海默症新藥 Donanemab 三期臨牀實驗成功。本文作者供圖

這是自渤健/衞材的 Lecanemab 後，又一個在三期臨牀試驗展示有效性的阿爾茲海默症藥物。Donanemab 和 Lecanemab 從作用機理上都是清除阿爾茲海默症的經典病理標記——β澱粉樣蛋白，也都是大分子抗體藥。

阿爾茲海默症是最常見的神經退行性疾病，也是對社會健康負擔最重的疾病。這一領域的新藥無疑將被廣泛關注，而伴隨着各自的產品成功突破三期臨牀試驗，渤健/衞材與禮來，這兩隊三家在阿爾茲海默症領域押上重注的藥企，很可能在近期迎來該領域從未發生過的巔峯對決。

如文章開頭所言，很多人關注這兩個阿爾茲海默症領域的新藥，是出於炒股投資，像網上很容易找到各種分析。只不過以投資來謀求價值回報受很多影響因素，我不認為我有資格（同時也沒有興趣）做此類分析。因此，本文不是任何投資分析，只是分析這兩個潛在的重磅新藥間即將發生的巔峯對決裏，一些在新藥研發推廣上值得關注、值得思考的地方。

誰更有效？

禮來的 Donanemab 這次引發廣泛關注，一大原因是有效性數據亮眼，像不少新聞標題直接是延緩認知衰退 35%。一些分析文章也從此類數字推算 Donanemab 的有效性高於 Lecanemab。

兩個藥針對的都是阿爾茲海默症早期（症狀上都還只有輕度認知障礙）且通過大腦影像證實存在β澱粉樣蛋白沉積的患者。作用也都是通過清除β樣澱粉蛋白來延緩認知功能惡化。

類似的患者人羣，類似的作用機制，再加上類似的治療目標。這意味着兩個藥物的比拼很大程度上會取決於有效性、安全性上有沒有差異。而 Donanemab 報道的延緩認知衰退 35%，數字上比 Lecanemab 的 27% 好看，這也使得一些互聯網分析師們推斷 Donanemab 有效性更高。只可惜，這種分析未必能説明 Donanemab 有效性更高，倒反映了某些互聯網分析師們水平確實不高。

不同臨牀試驗的結果很難直接比較，特別是當招募的受試者不同或者有效性評價指標不同的時候。而 Donanemab 和 Lecanemab 的三期臨牀試驗剛好把這兩項都佔了。

從受試者上來説，禮來的 Donanemab 在招募受試者時檢測了患者腦部的 Tau 蛋白沉積。Tau 的積累也被認為和阿爾茲海默症的病程有關。禮來主要想做的是 Tau 積累只有中度的患者中，Donanemab 有效性如何，最後試驗裏三分之二的受試者屬於此類。35% 認知障礙延緩的有效性，是在這部分中度 Tau 積累的受試者裏取得的，如果加上剩下三分之一 Tau 積累更多的患者，有效性數字下降到了 22%。

Lecanemab 試驗沒有測 Tau，不確定兩個藥物檢測的受試者有多大差異，讓兩個試驗很難比較。另外，Donanemab 的 35% 以及 22% 有效性，採用的是禮來自己搞的認知障礙評估方法 iADRS。該評估標準不那麼常用，Lecanemab 的試驗根本沒算 iADRS，所以一些出得快的文章拿 Donanemab 的 iADRS 結果去比非常荒唐。

Lecanemab 的主要試驗終點是更常用的 CDR-SB。而看這個指標，在 Tau 中度累積的受試者裏，Donanemab 延緩認知惡化是 36%，加上 Tau 高度累積的所有受試者，延緩是 29%。考慮到 Lecanemab 三期臨牀試驗不確定 Tau 累積程度，很難説它取得的 27%，和 Donanemab 比，到底是高是低，還是類似。

比更有效，還是比更安全？

有效性上目前很難判斷孰優孰劣，可在安全性上，Donanemab 很可能會引發新爭議。β澱粉樣蛋白抗體依賴大腦中的小膠質細胞等免疫細胞來吞噬清除β澱粉樣蛋白。這一作用機理帶來了備受關注的不良反應——ARIA，澱粉樣蛋白相關影像異常。ARIA 顧名思義，就是在大腦影像上有異常，背後的原因是免疫細胞吞噬清除β澱粉樣蛋白時引發的炎症反應，導致了水腫（ARIA-E）、出血（ARIA-H）等不良反應。

ARIA 是目前所有β澱粉樣蛋白抗體藥都無法避免的副作用，而且看機理就會明白，這個副作用不是光拍出來的腦成像片子不好看的問題，腦部水腫、出血等都是可以引發嚴重後果的。

如何應對 ARIA 甚至到底能不能有效應對 ARIA，是β澱粉樣蛋白抗體藥上市路途中，在安全性方面的最大爭議點。

在禮來公佈的數據中，ARIA-E 在用藥組的發生率是 24%，有症狀的 ARIA-E 是 6.1%。而在 Lecanemab 的三期臨牀試驗中，ARIA-E 發生率是 12.6%，有症狀是 2.8%。

ARIA-H 方面，禮來公佈的數據是發生率 31.4%，而 Lecanemab 之前三期臨牀試驗裏是 17.3%。這些安全性問題上，目前公佈的數據可能會讓 Donanemab 處於劣勢。

當然，和有效性一樣，兩個招募標準不同的試驗試驗比較安全性也有困難。Lecanemab 試驗中安慰劑組的 ARIA-H 發生率是 9%，而禮來 Donanemab 試驗安慰劑組 ARIA-H 發生率更高，達到了 13.6%。

不過 Donanemab 面對的不僅僅是 ARIA 發生率從數字上看比 Lecanemab 高的問題。Donanemab 的用藥組有兩名受試者因 ARIA 死亡，還有一人儘管尚未確定是 ARIA 致死，但是在嚴重的 ARIA 病症後死亡。

Donanemab 總共招募的受試者不到 1800，由於是 1:1 隨機分配至用藥組與對照組，使用 Donanemab 的受試者不到 900 人。按公佈的信息看，每治療 300 人可能要對應一例 ARIA 導致的死亡，這必然會引來非議。

而且很現實的一點，Lecanemab 不僅三期臨牀試驗裏的 ARIA 發生率數字好看得多，那個試驗裏沒有受試者因 ARIA 死亡。

應對 ARIA 是每個β樣澱粉蛋白抗體藥都須面對的挑戰，但 Donanemab 如今無疑有更大的急迫性去處理這一問題。而禮來最近開始展開 Donanemab 不同用藥療程的試驗以探索降低 ARIA 發生率與嚴重性，也可以佐證 ARIA 問題的嚴峻性。

Donanemab 在 ARIA 上遇到比 Lecanemab 更大的問題有點令人意外。Lecanemab 是每兩週注射一次，整個三期臨牀試驗一直用藥；而 Donanemab 每四周注射一次，影像確認清除β澱粉樣蛋白到一定程度就停藥。這些差異照道理來説應該讓 Donanemab 的不良反應表現更輕微。

隨着β澱粉樣蛋白抗體藥在阿爾茲海默症中的有效性被兩個不同的分子驗證，ARIA 等不良反應研究將成為熱點。

誰能先上市？

理論上來説，Lecanemab 已經上市——渤健/衞材今年 1 月通過加速審批的方式獲得了 FDA 批准。加速審批依賴的是分子標記，即清除β澱粉樣蛋白的能力。禮來之前的試驗設計使得 Donanemab 申請加速審批上市失敗——除在受試者中展示清除β澱粉樣蛋白這一分子標記物外，還需要一定時間的安全性跟蹤。Donanemab 由於申請加速審批的安全性跟蹤時間不足被拒了。

也就是説，Donanemab 還未上市，而 Lecanemab 名義上已經上市了。可這種上市也只是名義而已。因為之前另一個β澱粉樣蛋白抗體 Aducanumab 獲得 FDA 加速上市審批時的一地雞毛，美國主要覆蓋老人的保險 Medicare 給所有β澱粉樣蛋白抗體藥來了個特殊對待：以分子標記物為標準獲得加速審批的，除非在驗證有效性的臨牀試驗裏使用，一律不報銷。

阿爾茲海默症的主要患者羣體是老人，Medicare 的這一政策意味着獲批 FDA 加速上市的β澱粉樣蛋白抗體藥在美國得不到支付方認可，沒有商業市場，等於沒上市。

因此，從現實角度看，Donanemab 和 Lecanemab 都談不上真正打開了阿爾茲海默症的大市場。誰能儘快完成 FDA 全面上市申請（BLA）並獲得批准，誰就可能成為第一個真正打開阿爾茲海默症廣闊商業市場的藥物。這方面 Lecanemab 具有絕對優勢，它已經遞交了全面上市申請，潛在的 FDA 決定日期是 2023 年 7 月 6 號，Donanemab 預計到今年第二季度才能遞交 FDA 申請，即便走優先審批通道，年底能獲批都將是奇蹟。

而且這裏還可能有進一步對 Lecanemab 有利的變數。Medicare 之前設立的標準是針對 Aducanumab 這個在三期臨牀試驗裏有效性未能完全證實的藥物。Lecanemab 獲得加速上市後出現了一個尷尬的局面：雖然和 Aducanumab 一樣是加速上市，可這個藥的三期臨牀試驗確實成功了。

因此，如今要求 Medicare 解封 Lecanemab 的呼聲不小。例如，美國多個地方檢察官正在商議聯合起訴，要求 Medicare 開始為 Lecanemab 買單。如果在此類壓力下，Medicare 以及其它商業保險轉向，那麼 Lecanemab 很可能更早獲得先發優勢。

之前由於 Medicare 的限制，渤健/衞材都未下力做 Lecanemab 的商業推廣。以如今兩個藥的狀況看，短期內 Lecanemab 的先手優勢不可小覷，而 Donanemab 日後的追趕能力，很大程度上會取決於 ARIA 方面能否有改善。

是否值得的疑問

阿爾茲海默症是對社會影響巨大的疾病，一旦有新藥能在這一廣闊市場裏被認可、被接受，那麼該藥無疑將成為重磅藥物。對於 Donanemab 和 Lecanemab 來説，成功的三期臨牀試驗已經讓它們無限接近撬開阿爾茲海默症藍海市場的大門。可是這類藥物是否值得的爭議恐怕不會因此而消失，甚至可能在很長一段時間伴隨着β澱粉樣蛋白抗體藥。

別看 Donanemab 延緩認知能力惡化 35% 的數字表面上很好看，可是無論是 Donanemab 還是 Lecanemab，它們做到的只是在一定程度上延緩患者惡化的速度——患者仍然在惡化。這些藥物沒有阻斷阿爾茲海默症這一退行性疾病的 “退行”。

ARIA 等副作用帶來的安全性問題、抗體藥物高昂的價格、每隔幾周就要經歷的藥物注射等等，都會讓這些藥的作用到底值不值，變得不那麼容易判斷。

阿爾茲海默症領域的一個看法是 CDR-SB 評分差別在 0.5 分以上算是具有臨牀意義的差別。Lecanemab 三期臨牀試驗裏，經過 18 個月的用藥，Lecanemab 組 CDR-SB 評分降低了 1.21 分，安慰劑組降低了 1.66 分，差距達到了 27%，不算差，可絕對差距只有 0.45 分，不到 0.5 分。

在這方面，Donanemab 倒可能有優勢，在公佈的數據裏，18 個月安慰劑組 CDR-SB 下降 2.4 分，按 29% 的延緩程度計算，絕對差距接近 0.7 分，過了 0.5。只不過，從 Lecanemab 的少降低 0.45 到 Donanemab 的少降低 0.7，不是靠藥物延緩認知功能惡化程度上的能力上有絕對差距，而是兩個試驗安慰劑組的惡化程度就有不同。

另外，CDR-SB 可是 0-18 分的打分系統，4 分以下屬於非常輕微的認知功能障礙：