<img id="edit_6135887" src="https://imageproxy.pbkrs.com/https://images.tmtpost.com/uploads/images/2022/09/db3ceb2f1d5380c228fa3ccada472f49_1664436609.jpeg?x-oss-process=image/auto-orient,1/interlace,1/resize,w_1440,h_1440/quality,q_95/format,jpg" original-src="https://imageproxy.pbkrs.com/https://images.tmtpost.com/uploads/images/2022/09/db3ceb2f1d5380c228fa3ccada472f49_1664436609.jpeg"/>圖片來源 @視覺中國<blockquote>文 | 氨基觀察</blockquote>阿爾茲海默症，或許是全球藥企最痴迷的一個研發領域。美國藥物生產與研發協會於 2018 年發佈的報告顯示，2000 年到 2017 年，藥廠針對阿爾茲海默症累計投入的研發費用，已超過 6000 億美金。入局者不只是默默無聞的 biotech 們，還包括禮來、輝瑞等全球大藥廠。顯然，研發治療阿爾茲海默症的藥物，藥廠們是認真的。但遺憾的是，99.99999% 的藥企，都吃了癟。90 年代以來，FDA 僅批准了 6 款阿爾茲海默症藥物上市，其中 2000 年後獲批的只有 4 款。而這些獲批上市的藥物，都只能延緩症狀發生，且療效有限。最近讓人失望的，就是 Biogen 的 Aduhelm。2021 年，Biogen 阿爾茨海默病治療藥物 Aduhelm 上市，卻因療效、定價遭受質疑而慘敗。Biogen 也因此淪落到需要裁員來維持生計。同時，整個阿爾茨海默病賽道也跟着 Biogen 的 Aduhelm 一起降温。不過，此次降温期並沒有持續太久。9 月 27 日，Biogen／衞材共同宣佈，阿爾茲海默症藥物 lecanemab 達到所有臨牀主要終點和次要終點，能夠顯著改善患者認知。受該消息影響，Biogen 盤前股價漲幅超過 54%，市值增長超過 150 億美金。巨大的財富效應意味着，阿爾茲海默症藥物研發戰火將再一次被點燃。<h2>具有統計學意義的療效</h2>Lecanemab 公佈的臨牀數據，之所以備受市場矚目，重要原因之一是稀缺性。正如上文所説，阿爾茨海默症藥物的研發難度堪稱是地獄模式，藥企在這一領域的失敗率高達 99.9%。不難理解，時至今日阿爾茨海默病仍然是世界上最困難的疾病之一，醫療界對於它的發病原理依然知之甚少。目前關於阿爾茨海默病發生機制有兩種主流假説：一是，Aβ假説，即β-澱粉樣蛋白（Aβ）過度表達聚集成澱粉樣斑塊；二是，Tau 蛋白假説，即 Tau 蛋白過度磷酸化後錯誤摺疊形成的神經纖維纏結。不管是哪一種假説，都讓無數藥企頻頻折戟。藥企最為認可的 Aβ假説，便讓 Biogen 吃盡苦頭。上文提及的 Aduhelm，是近二十年來首款獲 FDA 批准上市的阿爾茨海默病藥物，這讓 Biogen 一時風光無限。不過，Aduhelm 沒能成為 Biogen 新增長引擎，反而成為 “拖油瓶”，在今年 4 月份最終退出市場。Aduhelm 表現慘淡的核心原因，就在於藥效不明，該藥物對患者沒有太大的改善作用。這也導致，被短暫引燃的阿爾茲海默症研發熱度又進入冷卻期。正是在這一背景下，Lecanemab 橫空出世。雖然同樣是一款靶向β-澱粉樣蛋白的藥物，但 Lecanemab 與 Aduhelm 的作用表位完全不同，這也為其帶來更好的效果。具體來看，lecanemab 的臨牀三期試驗使用的主要終點，是全球認知和功能量表 CDR-SB。CDR-SB 是阿爾茨海默病相關試驗結果評定參照標準，它主要衡量認知功能和記憶功能。總分 0-18 分，分數越高代表患者認知功能和日常生活能力越差。在此次臨牀中，與安慰劑相比，患者的 CDR-SB 的評分下降減少了 27%。具體到分數，在意向治療人羣的分析中，治療的評分變化為-0.45（p = 0.00005）。根據肯塔基大學 lecanemab 臨牀研究中心的首席研究員 Gregory Jicha 表示，CDR-SB 接近 30% 的下降，相當於藥物能將患者疾病狀態減慢約 8 個月。P 值越小説明越具有統計學意義。很顯然，lecanemab 的確具有臨牀改善意義。此外，這項臨牀試驗選取了四個次要臨牀終點，澱粉樣體正電子發射斷層掃描（PET），以及 ADAS-Cog14、ADCOMS、ADCS-ADL-MCI 三項評估患者認知能力的量表，也都取得成功。無論是主要終點還是次要終點，lecanemab 展現了較好的改善數據，這自然會讓市場充滿期待。9 月 27 日，Biogen 和衞材共同宣佈，後續將憑藉此次臨牀結果，在美國、日本、歐洲等多個國家地區申請 lecanemab 上市。或許，lecanemab 將讓 Biogen 重拾顏面。<h2>是真希望還是空歡喜？</h2>當然，鑑於阿爾茨海默病的地獄級研發難度，對於 lecanemab 的未來我們還是應該保持理性。lecanemab 看似療效顯著，實際上也有 “變數”。因為，療效顯著的結論，是基於 “改善比例” 得出。正如上文所説：lecanemab 能使得患者的知能力下降 27%。但話又説回來，在統計學領域，拋開基數談比例都是耍流氓。畢竟，當基數極小的情況下，數據稍微變動就會造成極大幅度的波動。Lecanemab 的三期臨牀數據也是如此。上文提及，與安慰劑組相比 “lecanemab 治療組患者 CDR-SB 評分僅僅下降了 0.45 分。這一量表的總分為 18 分，相比之下，0.45 分的改善並不算特別明顯。正因此，市場有人士表示，0.45 分改進是否有臨牀價值值得進一步討論。與此同時，lecanemab 治療組的副作用卻不低。在使用 Lecanemab 的患者中，由 21.3% 出現了澱粉樣蛋白相關的影像學異常（ARIA），具體表現為腦水腫（ARIA-E）或腦出血（ARIA-H），而在使用安慰劑的患者中這一不良反應僅為 9.3%。雖然，通常情況下 ARIA 不會引起任何症狀，但也有一些患者會出現意識模糊、跌倒的情況。甚至由 1% 至 2% 的患者需要住院或者受到受到包括腦水腫，腦出血、癲癇發作在內的長期損傷。在此前 Aduhelm 針對阿爾茨海默患者的臨牀試驗中，高劑量組就有 6% 的患者因為影像學異常副作用而終止臨牀試驗。很顯然，Lecanemab 的安全性問題，會引起患者關注。更重要的一點是，創新藥價格從來不低。就拿 Aduhelm 來説，雖然其療效備受爭議，但也並未影響其高定價。Aduhelm 的劑量按體重給藥，一個平均體重 75 公斤的患者，每年治療費用為 5.6 萬美元。在沒有報銷的情況下，每年 5.6 萬美元的治療費，對大部分美國民眾也是一筆很大的開銷。而臨牀數據更勝一籌的 lecanemab，在價格上大概率不會更便宜。有限的療效、較高的副作用，疊加不菲的治療價格，lecanemab 在商業化層面能夠獲得如何表現，還有待時間給出答案。<h2>再度被引燃的阿爾茲海默症藥物研發熱情</h2>但不管怎麼説，lecanemab 的成功依然足以振奮市場。在 Biogen 和衞材公佈這一數據後，Biogen 盤前股價漲幅超過 50%。曾經被資本市場無情拋棄的 Biogen，如今又再次成為了新寵，這充分説明了阿爾茲海默症藥物的誘人之處。的確，阿爾茨海默病藥物背後就是一座金礦。2020 年《柳葉刀》發佈的一份報告提到，全世界大約有 5000 萬人患有痴呆症。按此計算，全球大約有 2500 萬—3500 萬存量阿爾茨海默症患者。隨着老齡化趨勢加劇，新增患者數量也不會太少。對應的，阿爾茨海默病的市場也不會小。若 lecanemab 最終成功獲批上市，勢必會重新引發市場對於阿爾茲海默症的研發熱潮。不僅是海外，國內包括恆瑞醫藥等入局該領域的藥企，也會受到市場關注。不過，前事不忘後事之師。在阿爾茨海默病的研發之路上，有 Aduhelm 等眾多失敗經歷在前，我們最好仍然保持理性。畢竟，創新藥研發之路永遠不缺意外，阿爾茲海默症藥物市場前景仍存不確定性。但好的一點是，趨勢在轉好。更多精彩內容，關注鈦媒體微信號（ID：taimeiti），或者下載鈦媒體 App

盤前暴漲 153 億美金，再度被點燃的阿爾茲海默症藥物研發 “戰火”