“舍大保小”，華北製藥狂犬單抗提交上市又撤回，諸多疑團仍待解

本以為是驚喜，想不到等來的卻是 “驚嚇”。

12 日晚間，華北製藥披露了公司重組人源抗狂犬病毒單抗注射液的註冊進度。然而，讓市場大吃一驚的是，據公司所述，子公司華北製藥集團新藥研究開發有限責任公司（下稱 “新藥公司”）已在今年 3 月主動撤回大規格重組人源抗狂犬病毒單抗注射液（規格：500 IU/2.5ml）的藥品註冊申請。

“這是基於對臨牀需求、市場情況、研發成本等因素調研分析後作出的決定。” 華北製藥在當晚的公告中這樣解釋。公司同時表示，小規格重組人源抗狂犬病毒單抗注射液（規格：200 IU/1.0 ml）目前仍在審評審批中。

受此消息影響，華北製藥股價應聲下跌，13 日報收 10.22 元/股，跌 6.67%。

狗抗：華北製藥的希望

重組人源抗狂犬病毒單抗注射液（rhRIG，簡稱狂犬單抗，業內俗稱：“狗抗”）是新藥公司自主研發的 1 類創新藥，國家 “重大新藥創制” 專項品種。

其作用機制及適應症是與人用狂犬疫苗聯用，用以補充狂犬疫苗主動免疫過程中的抗體空白，可直接中和體內狂犬病毒，起到被動免疫作用，用於被狂犬或其它狂犬病毒易感動物咬傷、抓傷後的被動免疫。

公開資料顯示，目前國內可用於狂犬病毒暴露後預防的被動免疫製劑有抗狂犬病血清和狂犬病人免疫球蛋白（HRIG），但尚無重組抗狂犬病毒單抗藥物上市銷售。

其中，狂犬病人免疫球蛋白（狂免）是目前臨牀上最常用的狂犬病被動免疫產品。狂免是由供漿員接種狂犬病疫苗後，待其血液抗體達到一定水平時捐獻血漿，經提取而成，其缺點是血漿原料供應有限，且存在血源污染風險。

相較之下，抗狂犬病毒單克隆抗體屬於新型的被動免疫製劑，可大規模生產和質量標準化，且不存在血源污染風險，是被動免疫製劑的發展方向。

也因此，“狗抗” 可以説是承載了華北製藥的希望，若獲批上市，不僅將是國內首個狂犬單抗，更有望大幅增加公司收入與利潤向上彈性。

據西南證券測算，若取得 50% 空白市場滲透率，華北製藥狂犬單抗產品接種量有望達到 300 萬人份，銷售峯值達 30 億元。按照 30% 淨利率計算，可為公司貢獻 9 億元淨利潤。而在過去三年，華北製藥的淨利潤分別是 1.51 億元、1.53 億元和 0.97 億元。

2007 年 6 月，華北製藥首次提交臨牀試驗申請狂犬單抗（200 IU/瓶，500 IU/瓶兩個規格）的臨牀批件，2009 年 6 月獲批臨牀，並分別於 2013、2018、2019 年完成 I、II、III 期臨牀試驗。

其中，III 期臨牀試驗採用隨機、盲法、陽性對照設計，評價 rhRIG 聯合人用狂犬病疫苗對比已上市的 HRIG 聯合人用狂犬病疫苗在 III 級疑似狂犬病毒暴露人羣中的有效性和安全性。

2020 年 4 月 7 日，該項目取得 III 期臨牀試驗報告。結果顯示 rhRIG 聯合狂犬病疫苗在Ⅲ級疑似狂犬病毒暴露人羣中注射後第 7 天，患者體內的狂犬病毒中和抗體幾何平均濃度（GMC）非劣效於 HRIG 聯合狂犬病疫苗。

經專家最終審核確認後，III 期試驗結論為：狂犬單抗聯合人用狂犬疫苗對Ⅲ級疑似狂犬病毒暴露人羣的暴露後預防達到主要療效和次要療效終點，安全性良好，達到方案設定目標，試驗藥物狂犬單抗是安全、有效的。

2020 年 7 月初，華北製藥提交了該產品的上市申請並獲 CDE 受理。

公開資料顯示，狂犬病高發地區主要集中在發展中國家，印度、非洲、中國是全球狂犬病發病率最高的三個地區。全球市場看，目前印度已有狂犬單抗品種上市。

印度血清研究所研發的重組抗狂犬病毒單抗注射液 Rabishield（SII RMab）於 2016 年 12 月在印度批准上市。其 II/III 期臨牀試驗為單盲、隨機、陽性對照臨牀試驗研究。結果顯示，在暴露後預防程序中與狂犬病疫苗聯用時，SII RMAb 是安全的，在中和抗體產生方面非劣效於陽性對照狂犬病人免疫球蛋白治療組。

印度 Zydus Cadila 開發的鼠源單抗混合製劑 Twinrab（RabiMabs) 於 2019 年 9 月在印度獲得批准。RabiMabs 是兩種鼠源抗狂犬病毒單抗 M777-16-3 和 62-71-3 形成的複方製劑。

值得一提的是，根據世界衞生組織建議，抗狂犬病單克隆抗體製劑應將針對病毒不同抗原位點的多株單抗組合成 “雞尾酒式” 組合製劑，以保證單抗製劑對不同病毒株或病毒的不同基因型的有效性。因此，含有針對兩種或兩種以上具有不重疊表位的單克隆抗體產品被推薦列為優先研究領域。

目前，我國有 3 款在研抗狂犬病毒單抗，其中抗狂犬病毒單抗製劑有 1 種，即華北製藥此次公告產品。另外，還有 2 款含有 2 種抗狂犬病毒單抗的組合製劑，分別來自華北製藥和興盟生物。

“舍大保小”，意欲何為

2020 年 7 月申報上市，又是優先審評品種，如果不出意外，華北製藥狂犬單抗很有可能在今年獲批上市。但就在即將功成名就的當口，公司卻又突然撤銷了大規格的註冊申請。

因此，市場迫切想知道，這到底發生了什麼？小規格的狂犬單抗還能上市嗎？

按照華北製藥公告所稱，可以推測公司撤銷大規格，保留小規格的狂犬單抗，主要是因為市場情況有變，相較大規格，小規格可能更加符合目前的臨牀需求。

但市場似乎並不認同這種解釋，並對公司 “主動撤回上市申請 “的説法提出了質疑。

“如果 3 月撤回了申請，那理論上不應該有後續的審評審批流程，但為什麼 4 月份還進入了藥品註冊現場檢查？這究竟是未被批准還是主動撤回？” 有人發問。

而為了瞭解這個問題，華爾街見聞也諮詢了一位地方藥監繫統的註冊審評專家。該人士告訴華爾街見聞，企業主動撤銷申請的情況還是比較常見的，原因也是多樣的，並且企業可以出於各種考慮作出這個決定。

“主動撤回有個最大的好處就是，企業可以拿到 CDE 退回的資料另作他用，不是這樣是拿不到這個資料的。” 對方説。

與此同時，另有業內人士分析認為，華北製藥此番 “舍大保小” 可能是希望將重心放在被 WHO 推薦的抗狂犬病毒單抗組合製劑上。他並告訴華爾街見聞，“狂犬單抗根據體重進行注射，大規格使用上更為方便，但小規格浪費會更少”。

“我個人覺得，從此前披露的臨牀設計和數據來看，小規格產品獲批問題不大。但從目前的審評進展來看，獲批可能也沒那麼快。” 對方表示。

藥智數據顯示，目前華北製藥小規格狂犬單抗的藥品註冊申請最近一次更新是今年的 5 月 12 日，目前這款產品正處於發補藥學排隊待審評狀態。

值得注意的是，3 月份就已經撤回上市申請，但公司直到近半年後才予以公告，華北製藥信披的不及時也受到了不少投資人的吐槽。

但從公開資料來看，要不是媒體 “烏龍” 報道的刺激，上市公司的這一則公告可能還會來得更晚。

其實，在 8 月 12 日，就有媒體發現，國家藥監局官網發佈的藥品通知件待領取信息中，華北製藥的狂犬單抗亦在其中。對此，報道誤認為這款產品已獲批。

但事實是，因為公司撤回，藥審中心的審批結論為 “不批准”。

因此，華北製藥 12 日晚間的公告也更像是對媒體報道的一種 “澄清”。而 13 日公司證券部工作人員亦向華爾街見聞確認，12 日當天 “接到了不少投資者的問詢電話”。