Chinese pharmaceutical companies have created another blockbuster drug | Jianzhi Research

又一筆代表性的中國創新藥交易產生，默沙東以 13 億美元（首付款 7 億美元，里程碑付款 6 億美元）的高價收購同潤生物的 CD3xCD19 雙抗 CN201 項目，創造國內雙抗授權記錄。

在生物醫藥領域，TCE 雙抗這款魔法導彈成為市場關注焦點。T 細胞銜接器 (T-cell engager， TCE) 雙特異性抗體技術憑藉其獨特的作用機制和顯著的臨牀效果，正在重塑腫瘤治療和自身免疫疾病治療的格局。

默沙東對同潤生物 CD3xCD19 雙抗的收購，進一步證明了這項技術的巨大潛力和市場價值。

1、TCE雙抗的優勢：專職腫瘤殺傷力和記憶效應

TCE 雙特異性抗體是一種創新的生物工程抗體，其獨特之處在於它能同時結合兩個不同的抗原。

在典型的 TCE 雙抗中，一端特異性地結合 T 細胞表面的 CD3 分子，另一端則結合腫瘤細胞或自身免疫疾病相關細胞表面的特定抗原 (如 CD19)。

這種獨特的設計使 TCE 雙抗能夠在空間上將 T 細胞與目標細胞拉近，從而激活 T 細胞並引導其對目標細胞進行靶向殺傷。

相較於傳統單克隆抗體，TCE 雙抗具有更直接、更強大的細胞殺傷機制。傳統單抗主要通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒性 (ADCC)、補體依賴的細胞毒性 (CDC) 和抗體依賴的細胞吞噬 (ADCP) 等機制發揮作用，這些機制主要依賴 NK 細胞和巨噬細胞，而非專職的抗腫瘤效應細胞。

而 TCE 雙抗則直接激活並引導 T 細胞對目標細胞進行殺傷，這種機制更接近於備受矚目的CAR-T細胞療法，因此在適應症上 TCE 也與其相似，除了腫瘤，自免成為下個趨勢。

TCE 雙抗的一個顯著優勢是其強大的專職細胞殺傷能力。通過直接激活 T 細胞，TCE 雙抗能夠誘導更強烈、更持久的免疫反應。

此外，T 細胞的記憶特性使得 TCE 雙抗治療後的患者可能獲得長期的免疫監視，這反映在臨牀數據中往往表現為總體生存期 (OS) 顯著延長。

例如，安進公司的 AMG757 在小細胞肺癌治療中展現出無進展生存期 (PFS) 為 3.7 個月，而 OS 達到 13.2 個月的優異成績，OS 是 PFS 的近 3 倍，充分體現了 T 細胞記憶效應的重要性。

2、血液瘤市場後，市場更期待自免領域

TCE 雙抗在血液腫瘤領域展現出良好的臨牀效果， 血液瘤一共有 7 款 TCE 雙抗產品獲批上市，覆蓋 BCMA、GPRC5D、CD20 和 CD19 等靶點，獲批多發性骨髓瘤、瀰漫大 B 淋巴瘤等多個血液瘤適應症，其中強生對其兩款 Talquetamab（GPRC5D/ CD3）和 Teclistamab（BCMA/CD3）預期銷售額均接近 50 億美元。

不過市場對 TCE 在自免領域的期待更高。

以安進的 Blinatumomab 為例，上半年銷售額 2.64 億美元，同比增長 28%；但公司特別在電話會中強調了其再自免領域臨牀的進度領先。

這也是為什麼默沙東能夠給出 7 億美元首付款，來收購同潤生物的 CN201（CD19/CD3 雙抗）項目，因為更看重其在自身免疫疾病領域的潛力。國內除了同潤，24 年 8 月，嘉和生物的 GB261（CD20/CD3 雙抗）也成功出海。

TCE 雙抗在自身免疫疾病治療中的應用是一個令人興奮的新領域。其作用機制基於以下理論基礎：

• B 細胞清除：類似於血液瘤治療中的 CD3/CD19 或 CD3/CD20 雙抗，TCE 雙抗可以有效清除異常的 B 細胞。
• 免疫系統重置：清除異常 B 細胞後，骨髓可以重新產生健康的 B 細胞，潛在地"重置"免疫系統。
• 持續性效應：由於 T 細胞的記憶特性，TCE 雙抗治療可能提供長期的免疫監視，防止疾病復發。

隨着 CAR-T 療法在 SLE 的長期療效展現潛力，海外 MNC 中，羅氏的 CD20/CD3 雙抗、安進 BCMA/CD3 雙抗陸續開展 TCE 雙抗在自免適應症的臨牀試驗。

不過，TCE 相對 CAR-T 在自免領域也有着自己的更多優勢：

• 安全性：CAR-T 細胞快速增殖可能導致嚴重的 CRS，而 TCE 雙抗通過調節給藥劑量可以更好地控制這一風險。
• 可控性：TCE 雙抗可以進行劑量爬坡，而 CAR-T 通常需要一次性輸注，操作靈活性較低。
• 可及性：CAR-T 需要複雜的個體化製備，而 TCE 雙抗作為"現成"藥物，更容易推廣使用。

2024 年 6 月，安進的 Blinatumomab（CD19/CD3）首次在系統性硬化（SSc）的 ITT 數據在《European Journal Of Cancer》發表，結果表明 Blinatumomab 可以實現深度 B 細胞耗竭，帶來皮膚評分（mRSS）的改善和肢端灌注的改善，且安全性良好。

隨着 TCE 雙抗更多臨牀好消息傳來，將進一步打開其自免疾病廣闊空間。

3、 實體瘤的突破性進展

除了血液瘤外，TCE 雙抗技術在實體瘤治療領域也取得了令人矚目的進展。

安進公司開發的針對 CD3-DLL3 的 TCE 雙抗 Tarlatamab 在小細胞肺癌治療中展現出優異的臨牀效果，已獲得 FDA 批准上市。在 II 期臨牀試驗中，Tarlatamab 在 10mg 和 100mg 劑量組分別達到 40% 和 32% 的客觀緩解率 (ORR)，中位無進展生存期 (mPFS) 分別為 4.9 個月和 3.9 個月。

這一突破為 TCE 雙抗在實體瘤領域的應用開闢了新的道路。

實體瘤治療面臨的一大挑戰是複雜的腫瘤微環境，這往往會抑制免疫細胞的功能和滲透。TCE 雙抗在克服這一障礙方面展現出獨特優勢：

• 低表達靶點的有效識別：與 ADC 等需要高表達靶點的療法不同，TCE 雙抗對靶點表達量的要求較低。例如，DLL3 在小細胞肺癌中雖表達量不高但高度特異，TCE 雙抗仍能有效識別併發揮作用。
• T 細胞募集與激活：TCE 雙抗通過級聯激活通路，能有效募集和激活更多 T 細胞，增強對實體瘤的滲透能力。
• 聯合治療策略：研究者正探索 TCE 雙抗與其他療法 (如化療、ADC) 的聯合使用，以進一步改善腫瘤微環境，提高治療效果。

TCE 雙抗與 ADC 的聯合應用展現出巨大潛力，藥物聯用突破免疫抑制的腫瘤微環境。

例如，第一三共和默沙東正在合作開發 CD3 BCMA 與 BCMA ADC 的聯合療法。這種組合可能成為下一代免疫療法的雛形，為患者提供更有效的治療選擇。

4、國內公司進度

國內 TCE 雙抗適應症方面以血液腫瘤為主，上市公司佈局 TCE 雙抗的有澤璟製藥、智翔金泰、康諾亞、百利天恆、博安生物、君實生物、信達生物等。其中澤璟製藥、康諾亞佈局實體瘤，百利天恆抗體形式佈局四抗較有特色。

1. 百濟神州：
• 與安進合作 Tarlatamab，擁有中國市場權益
• 獨立開發 BCMA x CD3 雙抗
2. 康諾亞：
• 基於自有 nTCE 平台開發多個雙抗產品
• 產品線覆蓋血液腫瘤和實體瘤
3. 澤璟製藥：
• 開發三特異性抗體 ZG006 (DLL3 x CD3)，針對小細胞肺癌
• 專利覆蓋 DLL3、BCMA 和 PSMA 等多個靶點

1. 百利天恆：
• 專利覆蓋 DLL3、BCMA 和 PSMA 等多個靶點。
• 全球首創 GNC 四特異性抗體平台，腫瘤靶向靶點選擇 CD19、EGFRvIII、ROR1，多個項目正在推進。

結尾

TCE 雙特異性抗體技術代表了腫瘤免疫治療和自身免疫疾病治療領域的一次重大突破。

它不僅在血液腫瘤治療中展現出卓越的療效，還在實體瘤和自身免疫疾病治療中顯示出巨大潛力。隨着技術的不斷優化和臨牀應用的擴展，TCE 雙抗有望成為繼單克隆抗體和 CAR-T 之後，生物醫藥領域的又一重大機遇。

默沙東收購同潤生物的 CD3xCD19 雙抗項目，不僅彰顯了這一技術的價值，也再次證明了中國創新藥企的研發實力。