全球減肥藥物研發格局一覽

肥胖一直是公眾所密切關注的重要議題，2023 世界肥胖圖譜（The World Obesity Atlas 2023）顯示，如果我們不採取任何行動，那麼到 2035 年，全球超重和肥胖人口將會超過 40 億。隨着肥胖人口增加以及在胰高血糖樣肽-1（GLP-1）類減重藥物上的突破，近期產業界減重療法管線也大幅增長。IQVIA 近期對當前全球減肥藥物的研發管線進行了盤點。今日藥明康德內容團隊將根據此報告並結合公開資料與讀者分享這一報告的精彩內容。

近年來，產業界也已成功開發出多款療效喜人的新型減重藥物，尤其是原本被用於治療糖尿病的一類以胰高血糖樣肽-1（GLP-1）為靶點的療法。例如，來自諾和諾德（Novo Nordisk）的 GLP-1 受體激動劑司美格魯肽（semaglutide）在 2017 年獲批糖尿病適應症（商品名：Ozempic）後，因其在受試者身上產生的顯著減重效果，於 2021 年順利將肥胖症（商品名：Wegovy）的適應症收入了囊中。禮來（Eli Lilly）開發用於治療糖尿病的 GLP-1、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體雙重激動劑 tirzepatide 在臨牀試驗中同樣表現出了出色的減重效果，在 2022 年獲批用於治療 2 型糖尿病後，時隔 1 年半再次獲批新適應症，用於治療肥胖症。這類新興減重藥物截至目前已造福了不少肥胖患者。

在 GLP-1 類療法的成功基礎上，當前減重藥物的開發也朝着靶點多元化、口服劑型（相比於注射劑，患者的依從性更好）以及突破減重效果瓶頸這三項趨勢前進。據統計，全球範圍內，除了 8 款已獲美國 FDA 批准的減肥療法，目前還有 115 種減肥療法正處於研發階段，其中 61 項正處於 1 期臨牀階段，46 項正處於 2 期臨牀階段，8 項正處於 3 期臨牀階段。

而不論是在已獲批的減肥療法還是在研療法中，GLP-1 類藥物（包括靶向 GLP-1、GIP 或胰高血糖素等腸促胰島素信號通路的藥物）的佔比都超過了三分之一。已獲批的 8 項療法中有 3 項是 GLP-1 類藥物，在研療法中有約 36%（42/116）的療法屬於此類療法。其餘開發目標還包括胰澱素類似物、胃和胰脂肪酶抑制劑、阿片受體拮抗劑、大麻素受體抑制劑等。

▲獲美國 FDA 批准的減肥藥物（圖片來源：藥明康德內容團隊根據參考資料製表）

目前，儘管只有 8 種藥物處於 3 期臨牀試驗階段，但業內專家預計，未來會有更多的減肥療法以非傳統的方式迅速進入 3 期臨牀試驗階段。正如已經獲批的幾種 GLP-1 類藥物所展示的那樣，這些藥物最初是針對糖尿病的治療而獲批的，之後才新增了肥胖症的適應症，它們並未遵循典型的從 1 期臨牀到 3 期臨牀的上市路徑。

▲進入 3 期臨牀階段的減肥藥物（圖片來源：藥明康德內容團隊根據參考資料製表）

在全球減肥療法研發管線中，超過半數（61/115）依然處於 1 期臨牀階段，其中禮來、諾和諾德和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）處於該階段的在研療法數量最多，分別為 6 款、5 款和 4 款。阿斯利康（AstraZeneca）、百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）、諾華（Novartis）、安進（Amgen）、賽諾菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）等大型醫藥公司也開始在這一領域佈局，擁有各自的早期候選療法。

▲進入 1 期臨牀階段的減肥藥物（圖片來源：藥明康德內容團隊根據參考資料製表）

如文章開頭提到的，除了提高減肥療法的減重效果，開發口服形式的減肥療法也是各公司正在加大力度追趕的目標之一。根據 IQVIA 的分析，這些現有的在研療法中，約 50% 是皮下給藥形式的，46% 的給藥途徑為口服。雖然口服療法是患者迫切需求的，但業內人士表示，這些療法需要大規模的臨牀試驗以及大量的後續隨訪來確認療效。

▲進入 2 期臨牀階段的減肥藥物（圖片來源：藥明康德內容團隊根據參考資料製表）

今年以來，已有多家公司的減肥療法紛紛公佈了積極進展。

安進（Amgen）公司的抗體多肽偶聯藥物（antibody-peptide conjugate）AMG 133 在 1 期臨牀試驗中，每月只需 1 針，治療 85 天使肥胖患者體重降低了 14.5%（約 26 斤）。AMG 133 在靶向胃抑制肽受體（GIPR）的單克隆抗體的特定位點上偶聯了兩個 GLP-1 類似物，在激活 GLP-1 受體的同時抑制 GIPR。

圖片▲AMG 133 是一款 GLP-1 受體激動劑和 GIPR 拮抗劑（圖片來源：參考資料）

諾和諾德在 2024 年資本市場日（Capital Markets Day 2024）期間公佈了其口服 GLP-1 和胰澱素的長效共激動劑 amycretin 的最新臨牀試驗結果。在這項包含 16 位患者的小型 1 期試驗當中，患者在接受治療 12 周後其體重下降幅度達 13.1%，相較之下，安慰劑組患者的體重下降幅度僅為 1.1%。行業媒體 Fierce Biotech 指出，過去 STEP-1 臨牀試驗結果顯示司美格魯肽組患者在 68 周試驗期間的體重降幅為 14.9%，雖然不同臨牀試驗之間的結果難以一同比較，然而 amycretin 在 1 期試驗早期結果中所展現快速減重的效果，顯示出該藥物的巨大潛力。

▲口服 amycretin 在 1 期試驗當中展現顯著減重效果（圖片來源：諾和諾德公司官網）

Viking Therapeutics 也公佈了其在研小分子激動劑 VK2735 用於治療肥胖患者的 2 期臨牀試驗的積極頂線結果。分析顯示，該試驗成功達成主要終點和所有次要終點，接受 15 mg VK2735 治療 13 周的患者平均體重與基線相較下降達 14.6 公斤（約 29.2 斤）。

Empros Pharma 公司公佈了其口服小分子減肥療法 EMP16 在 2b 期臨牀試驗中的積極頂線結果。EMP16 是一種基於兩種已經獲批化合物的組合配方，活性成分為奧利司他（orlistat）和阿卡波糖（acarbose）。試驗結果顯示，這一口服組合療法將參與者的平均體重減輕 8%。

▲EMP16 的作用機制（圖片來源：Empros Pharma 公司官網）

在早期研究管線穩步推進之際，諾和諾德和禮來也在進一步拓展其 GLP-1 藥物的使用範圍。今年 3 月，Wegovy（司美格魯肽）獲 FDA 批准用於降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心臟病發作和中風的風險。根據 FDA 新聞稿，Wegovy 是獲批用於輔助患有心血管疾病及肥胖或超重的成年人預防重大心血管事件的首款減重藥物。

禮來則正在開發 tirzepatide 用於治療代謝功能障礙相關的非酒精性脂肪肝炎（MASH）。今年 2 月，禮來在 2023 年第 4 季度財報中宣佈，tirzepatide 在針對 MASH 開展的 2 期臨牀試驗中獲得了積極結果。接受最高劑量 tirzepatide 治療的患者中，73.9% 達到試驗的主要終點，在接受治療 1 年後 MASH 症狀消除並且肝纖維化沒有惡化。

希望減肥療法的研發能夠取得更多突破，為需要藥物輔助的肥胖患者提供更多的治療選擇。期待更多積極的臨牀進展傳來。

文章來源：藥明康德，原文標題：《全球減肥藥物研發格局一覽》