靜待新王：中國創新藥的 2024

2024 新年伊始，宜聯生物就與羅氏官宣 BD 喜訊，羅氏將以 10 億美元的總金額獲得宜聯生物下一代 c-MET 靶點的 ADC 管線 YL211。

買家還是 MNC，買的還是 ADC 管線，中國藥企的 ADC 管線已經成為 MNC 的供給站。不論是傳統藥企，還是 Biotech，但凡手上 ADC 管線數據還不錯，MNC 就會出手掃貨。這種狂躁的氛圍，甚至已經超過了當年 MNC 對於中國 PD-1 管線的關注，中國 ADC 管線悄然成為全球最具投資價值的前沿資產。

圖：主要 ADC 管線 BD 交易一覽，來源：錦緞研究院

覆盤中國頭部創新藥企崛起史，PD-1 紅利是關鍵的核心動能。無論是百濟神州，還是信達生物，它們被 MNC 認可依靠的是 PD-1，獲得投資者認可同樣也是依靠 PD-1。

如今 ADC 已經接過了 PD-1 的大旗，成為 MNC 集中佈局的下一代平台技術。按照之前的邏輯，ADC 如此盛世之下，這些國內參與者中一定也會誕生出新的王者。

誰會從眾多參與者中殺出重圍呢？誰又會成為中國創新藥的新王呢？

01 榮昌生物：中國最早的 ADC 玩家

中國 ADC 耀眼舞台的帷幕，是由榮昌生物率先拉開的。

在 DS-8201 尚未獲得 “大魔王” 稱號的 2021 年，榮昌生物就已經完成了核心 ADC 管線維迪西妥單抗的 BD 出海。當年 8 月，榮昌生物與 Seagen 達成 BD 交易，以 2 億美元首付款，26 億美元總交易金額獲得了迪西妥單抗的海外權益。這一事件讓世界看到了中國創新藥企的 ADC 實力，讓 MNC 開始關注來自於東方的創新力量。

作為首款上市的國產 ADC 藥物，雖然其已經獲批兩年半的時間，但維迪西妥單抗卻仍是唯一一款實現商業化的國產 ADC 產品，這足以表明榮昌生物的戰略前瞻性。

目前，維迪西妥單抗已獲批胃癌、尿路上皮癌兩個適應症，且都已進入醫保。基於巨大的先發優勢，維迪西妥單抗上市首年就賣了 8400 萬元，雖然進入醫保後單價下降 72%，但卻銷量卻同比增長 1513.23%，保持極為迅猛的增長勢頭。

儘管維迪西妥單抗增長迅猛，但投資者也不應忽略其所面臨的挑戰。由於尚未在海外上市，因此維迪西妥單抗的銷售場景主要為國內市場。在 HER-2 靶點最大的乳腺癌適應症中，“舊王” Kadcyla 和 “大魔王” DS-8201 展開激烈拼殺，迫於壓力 Kadcyla 只能連續降價。雖然維迪西妥單抗以適應症差異性守住了一定市場份額，但卻也需要面臨來自於 “大魔王” 的強大威壓，進擊乳腺癌適應症更是難度頗大。

縱觀榮昌生物後續 ADC 佈局，依然以拓展維迪西妥單抗適應症為主，同時佈局更多新興 ADC 靶點。

圖：榮昌生物 ADC 研發管線，來源：公司公告

針對維迪西妥單抗，榮昌生物佈局了多達 11 條研發管線，涵蓋單藥治療乳腺癌、婦科惡性腫瘤、黑色素瘤，以及聯合 PD-1 治療膀胱癌、宮頸癌。除此之外，榮昌生物佈局了 6 條後續 ADC 管線，涉及 MSLN 靶點（RC88）、c-MET 靶點（RC108）、Claudin 18.2 靶點（RC11）。

從這些管線佈局看，Claudin18.2、c-MET 靶點是市場關注度較高的 ADC 靶點，極有可能成為下一個產業焦點。不過，榮昌生物後續 ADC 管線的臨牀進度較慢，暫未獲得更多 MNC 的認可。

中國 ADC 的崛起離不開榮昌生物的拓局，可僅依靠維迪西妥單抗一款產品顯然是不夠的，仍需孵化更多的後續潛力產品。

02 科倫博泰：默沙東即價值

如果説榮昌生物是中國 ADC 的開端，那麼科倫博泰則是榮昌生物後的第一個重要推手。

在 2022 年中，科倫博泰創紀錄的實現連續 BD 交易，與默沙東訂立了多達九項 ADC 資產的許可及合作協議，交易總金額高達 118 億美元。默沙東幾乎買了科倫博泰所有的在研管線，與默沙東的深度綁定也成為科倫博泰最大的投資價值。

圖：科倫博泰 ADC 研發管線，來源：國聯證券

成也蕭何，敗也蕭何。科倫博泰原以為綁定默沙東後就可以高枕無憂，但卻沒有想到後者居然是一個 “渣男”。

2023 年 10 月，默沙東宣佈放棄科倫博泰兩項合作中的臨牀前 ADC 管線，轉而與 “新歡” 第一三共達成了總額 220 億美元的新合作。被第一三共 “插足” 後，科倫博泰幾乎沒有任何反制手段，讓不少投資者開始擔憂起科倫博泰的未來。

雖然默沙東管理層表示，對於科倫博泰和第一三共間的合作會一碗水端平，但從交易金額看，其實默沙東早已心中有數。默沙東從第一三共引進的三個 ADC 靶點涵蓋 HER3、B7-H3、CDH6，屬於新興靶點；而從科倫博泰引進的 Trop2 和 Claudin18.2 靶點佈局玩家已經不少，屬於即將兑現的靶點。

對於科倫博泰而言，未來兩年或是一次大考。如果默沙東所引進的 Trop2 和 Claudin18.2 管線不能搶得有利身位，那麼默沙東極有可能轉為側重與第一三共的合作。默沙東與科倫博泰的 BD 交易雖然總額較高，但首付款較低，因此並不需要付出太多的沉沒成本。

默沙東之外，科倫博泰其實也有自己的佈局。2023 年 5 月，CDE 網站公示了科倫博泰 HER2-ADC（A166）的上市申請，用於治療晚期 HER2+ 實體瘤，不過 HER2 靶點已經較為慘烈，後來者科倫博泰能獲得多少份額需要畫上一個問號。

科倫博泰的投資價值源於默沙東，但自身卻並沒有太多話語權，唯有拼命研發才能留住後者的芳心。

03 恆瑞醫藥：老大哥的倔強

PD-1 之後，恆瑞醫藥已經在創新藥領域沉寂了很長時間，急需一款爆款產品破局，大熱的 ADC 藥物無疑給老大哥提供了契機。

在 ADC 領域，恆瑞醫藥佈局已久，但卻並未開花結果。距離獲批最近的是 HER2 靶點 ADC（SHR-A1811），已四次被 CDE 納入突破性治療品種，分別用於治療 HER2 陽性的復發或轉移性乳腺癌、HER2 低表達的復發或轉移性乳腺癌、HER2 突變的晚期非小細胞肺癌和 HER2 陽性晚期結直腸癌。

但由於 HER2 靶點已經較為擁擠，恆瑞醫藥想要獲得市場肯定，就必須直面 “大魔王” DS-8201 的挑戰，可想要依靠療效戰勝對方，這並不是一件簡單的事情。在強勁對手的壓力下，通過藍海適應症破局或是最佳方法。去年 12 月 27 日，恆瑞醫藥就啓動了 SHR-A1811 治療結直腸癌的 III 期臨牀研究，以期獲得一席之地。

除 SHR-A1811 外，恆瑞醫藥還佈局了 TROP2 靶點（SHR-A1921）、c-Met 靶點（SHR-A1403）、Claudin 18.2 靶點（SHR-A1904）、CD79b 靶點（HR-A1912）及多款未披露靶點的 ADC 藥物。

圖：恆瑞醫藥 ADC 研發管線，來源：國聯證券

從這些佈局不難看出，恆瑞醫藥對於 ADC 這項平台技術充滿期待。雖然錯失了 HER2 靶點的先發優勢，但卻仍希望通過大規模佈局來獲得突破。作為曾經的 “製藥一哥”，恆瑞醫藥擁有成熟的臨牀推進體系以及成熟的商業化團隊，這是其他創新藥企所不具備的。即使在立項上慢了一步，但它依然具備依靠臨牀執行力來進行彌補。

對於恆瑞醫藥來説，ADC 或將是一次比 PD-1 更重要的機遇。在現階段進度不具有優勢的情況下，如果它能後來居上，那麼是極有可能重新獲得投資者青睞的。

04 百利天恆：驚鴻一瞥

早在 2015 年，百利天恆開始投身創新藥，申請了第一個雙抗專利、第一個 ADC 專利。不過這些都不足以體現百利天恆的激進，研發管線裏一堆四抗藥物才是投資者咋舌的主要原因。全球範圍內，進入臨牀研究的四特異性抗體僅有百利天恆的三款 “先驅”，一家默默無聞的公司憑什麼如此前沿，也因此備受質疑。

但冷眼與嘲笑，在 2023 年底被終結。

12 月 11 日，百利天恆與 BMS 達成天價 BD 交易，以 8 億美元首付款，84 以美元總交易額，完成了 EGFR×HER3 雙抗 ADC 管線 BL-B01D1 的授權。這筆交易也刷新了中國創新藥史上單個項目的 License-out 交易記錄。

BL-B01D1 作為全球首創的 EGFR×HER3 雙抗 ADC，從結構上説，確實具有諸多優勢。大分子抗體部分為 SI-B001，是基於百利天恆 SEBA 技術平台自主研發的重組人源雙抗，該雙抗臨牀已推進至 II 期，相對成熟安全；

小分子毒素部分為 ED04，是基於百利天恆的小分子毒素技術平台合成的、具有自主知識產權的喜樹鹼類似物；連接子方面，基於自身的全鏈條一體化 ADC 藥物研發核心技術平台。

在 2023 ESMO 大會上，百利天恆公佈了 BL-B01D1 治療非小細胞肺癌（NSCLC）的 I 期研究，各項數據表現優異。

百利天恆身上充滿想象空間，但另一面也意味着，存在太多不確定性。

05 邁威生物：重注 ADC

全年 125% 的股價漲幅，這或許是對於邁威生物重注 ADC 藥物的最好認可。

ADC 平台爆發之前，邁威生物被市場認可更多的標籤在於 “生物類似藥”。2022 年是邁威生物的商業化元年，阿達木單抗生物類似藥和地舒單抗生物類似藥 2 個產品獲批上市，開始產生正向收益。但這樣的表現卻並未俘獲投資者的心，公司股價在 2022 年暴跌 58.5%，成為無數投資者心中的痛。

從邁威生物的研發管線和發展策略看，走的依然是以生物類似藥為切入點，繼而發展創新藥的路線。這一路線的典型成功代表為復宏漢霖，其餘還有博安生物、百奧泰等。

這一路線的確 “穩妥”。一方面，由於並不需要創新，類似藥的研發難度要小很多；另一方面，由於幾大重磅單抗專利剛剛到期，有着巨大的可替代市場，並且國內類似藥剛剛起步，尚處藍海。

但對於投資者而言，它們更關注創新，而邁威生物就是很好的抓住了 ADC 的崛起契機。在創新管線的佈局上，邁威生物佈局了多個差異化靶點，其中包含三款 ADC 資產：Nectin-4 靶點（9MW2821）、TROP2 靶點（9MW2921）、B7-H3 靶點（7MW3811）。

這其中，9MW2821 是最為核心的資產，為國內首款、全球第二款進入臨牀的靶向 Nectin-4 ADC 藥物。根據 II 期臨牀研究數據顯示，至少完成 1 次腫瘤評估的尿路上皮癌受試者共 12 例，其客觀緩解率（ORR）為 50%，疾病控制率（DCR）為 100%；此外，至少完成 1 次腫瘤評估的宮頸癌受試者共 6 例，ORR 為 50%，DCR 為 100%，安全性方面整體良好可控。

隨着公司重點轉向 ADC，邁威生物也進入新的發展階段，投資者也開始有了新的期待，但最終能夠兑現幾分，依然需要經過時間的檢驗。

06 翰森製藥：綁定 GSK

整個 2023 年的 License-out 事件中，翰森製藥的 ADC 授出最讓人意外。

先是在去年 10 月，翰森製藥與 GSK 達成了 BD 交易，以 0.85 億美元首付款，14.85 億美元總交易款，將 B7-H4 靶點 ADC 產品 HS-20089 的海外權益授予 GSK。而就在兩年月後，翰森製藥再次與 GSK 達成 BD 交易，以 1.85 億美元首付款，17.1 億美元總交易款，將另一款 B7-H3 靶點 ADC 產品 HS-20093 再次授予 GSK。僅這兩項交易，就收穫了 2.7 億美元首付款，交易總額更是高達 32.8 億美元。

圖：B7-H4 ADC 產品臨牀佈局情況，來源：國聯證券

對於翰森製藥這樣的 BigPharma 來説，國際化戰略通常都是選擇自己努力，很少 License-out 給國際同行。或許是 GSK 的價格足夠美麗讓翰森製藥動了心，亦或許是其國際化戰略發生了變化。

這樣的變化其實在恆瑞醫藥身上也已顯現，2023 年以來，恆瑞醫藥也在頻繁地對外授權。僅 10 月份，恆瑞醫藥就對外達成了 3 筆 License-out 交易。

翰森製藥與恆瑞醫藥有着千絲萬縷的關係，它們態度的轉變也意味着傳統藥企不再固執。

07 更多的可能

除了以上一眾資本市場熟悉的面孔外，2023 年的 ADC 對外 BD 交易案中，還出現了許多強勁的 “黑馬”。

映恩生物研發管線裏的 ADC 資產幾乎被一掃而光，繼 2023 年 4 月 BioNTech 花費 16.7 億美元引進其兩款 ADC 後，8 月再度共同推進第三個 ADC 候選藥物 DB-1305 的開發；而百濟神州給出 13 億美元的總交易合同，才只拿到一款臨牀前 ADC 藥物，可見其實力之強大。

宜聯生物是由科倫博泰出走的 ADC 研發團隊創建，其實力也被 BioNTech 所認可，斥資 10 億美元拿下了其中一款 HER3 靶點 ADC 產品；羅氏也在 2024 年初搶下 c-MET 靶點的 ADC 產品。由技術平台 TMALIN 形成的 ADC 具有許多優點，已在多個體內藥效模型與大動物毒理評價實驗中，展現出相比於現有 ADC 技術更寬的藥物治療窗。

樂普生物雖然股價持續下跌，但其卻在 ADC 領域佈局較深。2023 年 2 月，樂普生物/康諾亞合作研發的 CLDN18.2 ADC 在研產品 CMG901 被阿斯利康相中，以 6300 萬美元首付款和超過 11 億美元里程碑付款的代價收入囊中。同時，樂普生物還佈局了 EGFR 靶點和 HER2 靶點的 ADC 產品，也已經進入臨牀後期。

禮新醫藥也是不可忽視的強大存在，目前已建立了以 CCR8、GPRC5D、Claudin 18.2 及 SIRPα為核心靶點的 4 個臨牀及多個臨牀前管線。其中 Claudin 18.2 ADC 項目 LM-302 獲美國 FDA 三項孤兒藥資格認證；LM-108 是國內首個獲批正式開展臨牀研究的 CCR8 靶向抗體；LM-305 是全球首款獲批 IND 的靶向 GPRC5D ADC。

此外，國內 Biotech 還有包括啓德醫藥、信諾維等都展現出 ADC 領域非凡的研發實力。

一批新勢力正在崛起，而以百濟神州和信達生物為代表的中國 Biotech 第一梯隊，雖然也佈局了不少 ADC 項目，但主要精力似乎都不在於此，頗有錯失風口的感覺，這讓投資者甚是遺憾。

從各大 MNC 瘋狂掃貨的態勢看，一個屬於 ADC 的時代即將到來，其顯然已成為決勝未來的關鍵性平台技術。在這個過程中，註定會有人成為贏家，甚至成為引領中國創新藥研發走向的新一代王者。

本文作者：黃仲平，來源：錦緞 (ID:jinduan006)，原文標題：《靜待新王：中國創新藥的 2024》